jueves, 10 de julio de 2014

Desarrollo del comportamiento antisocial: factores psicobiológicos, ambientales e interacciones genotipo-ambiente D. Gallardo-Pujol, C.G. Forero, A. Maydeu-Olivares, A. Andrés-Pueyo

Resumen. Introducción. El comportamiento antisocial es un fenómeno amplio y complejo con profundas implicaciones en neurología y psiquiatría. Para poder enfrentarse a una tarea tan compleja como estudiar el desarrollo ontogenético del comportamiento antisocial hace falta comprobar la existencia de mecanismos fisiológicos relacionados con él y entender cómo los factores ambientales pueden modular su funcionamiento. Objetivo. Revisar los conocimientos que tenemos acerca del desarrollo del comportamiento antisocial, y de la interacción entre factores ambientales y genéticos. Desarrollo. Investigaciones recientes han puesto de relieve alteraciones cerebrales que están asociadas al comportamiento violento, tanto desde el punto de vista estructural como funcional o bioquímico. La investigación genética también ha realizado avances en este terreno, como la detección de algunos genes –como el de la monoaminooxidasa A (MAOA)–relacionados con el comportamiento antisocial. Sin embargo, no debemos olvidar los factores ambientales en el desarrollo de éste.

Estudios recientes indican que aquellos individuos portadores de una versión poco funcional del gen MAOA y que reciben un grave maltrato son más proclives al comportamiento antisocial. La significación biológica de esta interacción es relevante, ya que ciertos mecanismos biológicos subyacentes pueden explicar la etiopatogenia del comportamiento antisocial, aunque sea a un nivel muy elemental. Conclusiones. Los estudios mostrados, a pesar de ser pioneros, tienen una gran limitación, y es que a pesar de las evidencias de que todas las variables presentadas están asociadas al comportamiento antisocial, no hay una evidencia causal directa sobre su efecto en éste último. Sin duda, el estudio futuro de los mecanismos psicobiológicos y la comprensión de su modulación ambiental ofrecerán dianas terapéuticas y de prevención para el abordaje del comportamiento antisocial en todas sus vertientes. [REV NEUROL 2009; 48: 191-8]

Palabras clave.Agresión. Entorno. Epistasis genética. Estudios correlacionales. Genética conductual. Interacción gen-entorno.

MAOA. RMf. Transportador de 5-HT. Trastorno antisocial de la personalidad. Violencia.

INTRODUCCIÓN

En general, el comportamiento antisocial puede definirse como un patrón general de desprecio y violación de los derechos de los demás, que comienza en la infancia o el principio de la adolescencia y continúa en la edad adulta [1]. El comportamiento antisocial es un fenómeno muy amplio que incluye distintos tipos de acciones, de las cuales destacan diferentes tipos de agresión, robos, engaños, conductas impulsivas, ultrajes y violencia entre sus diferentes manifestaciones. Estos comportamientos se pueden manifestar tanto en el ámbito clínico como normativo.

Sin embargo, aunque sería interesante poder distinguir en cada caso cuándo empieza uno y cuándo acaba otro, la confusión existente en la bibliografía en referencia a los términos ‘agresión’, ‘agresividad’, ‘agresión impulsiva’ u otros es tan grande [2], que en este trabajo consideraremos la definición arriba propuesta por ser lo suficientemente amplia.

Las consecuencias de todos estos comportamientos se traducen en una grave preocupación social en la actualidad, ya que constituyen el núcleo de la delincuencia violenta. Por ejemplo, Precisamente la lesión de algunas de estas estructuras ya se había asociado anteriormente al comportamiento antisocial, socada año se producen más de 5,4 millones de crímenes violen-
tos en Estados Unidos [3]. En España, las cifras son también elevadas, de hasta 115.000 delitos violentos (p. ej., homicidios, violaciones o robos con violencia) en el año 2000 [4]. Esto ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a considerar la violencia y sus manifestaciones como uno de los problemas de salud pública más apremiantes del planeta [5]. 

Conocer los mecanismos que causan este tipo de comportamientos, y también detectar precozmente a los individuos con riesgo de presentarlos, debe permitir esclarecer su etiopatogenia y, en consecuencia, poder ofrecer dianas de intervención preventiva y terapéutica durante el desarrollo [6].

El objetivo del presente trabajo consiste en revisar los conocimientos que tenemos hoy día acerca del origen y desarrollo del comportamiento antisocial y, especialmente, de la interacción entre factores ambientales y genéticos.

NEUROANATOMÍA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL DE LA AGRESIÓN

El primer paso para enfrentarse a una tarea tan compleja como estudiar el desarrollo ontogenético del comportamiento antisocial consiste en comprobar si hay mecanismos fisiológicos que se relacionen con él [7]. ¿Acaso es el cerebro de las personas violentas diferente de las personas que no se comportan de ese modo? Investigaciones recientes han puesto de relieve alteraciones estructurales que se asocian al comportamiento violento [8], como la corteza prefrontal ventromedial, la corteza cingulada anterior, la amígdala o la corteza prefrontal dorsal lateral.Precisamente la lesión de algunas de estas estructuras ya se había asociado anteriormente al comportamiento antisocial, sobre todo en relación con el empeoramiento de las conductas morales y sociales tras lesiones en la corteza prefrontal [9]; posteriormente se ha confirmado esta asociación [10-12], incluso cuando la lesión es infantil y se evalúan las consecuencias a largo plazo [9,13]. Otros autores, como Raine et al, han estudiado cambios estructurales más finos en el cerebro de pacientes con trastorno antisocial de la personalidad [14] y han encontrado una reducción en el volumen de materia blanca prefrontal en ausencia de lesiones en aquellos sujetos con una mayor predisposición al comportamiento antisocial. Otros estudios de este mismo grupo han mostrado que, además de la reducción de volumen de materia blanca, existe un metabolismo reducido de la glucosa [15], al menos en ciertos tipos de asesinos y homicidas.

ASPECTOS BIOQUÍMICOS DEL COMPORTAMIENTO ANTISOCIAL

De todos modos, a pesar de los espectaculares avances que se han producido recientemente en las técnicas de neuroimagen, se precisan también aproximaciones complementarias para el estudio del cerebro de los sujetos violentos para apreciar no sólo cómo son estructuralmente, sino para ver cómo funcionan bioquímicamente. En este sentido, sobresalen los estudios de Virkunnen et al, quienes relacionaron la función serotoninérgica con trastornos relacionados con el control de los impulsos [16]. Con posterioridad, el grupo de Coccaro ha relacionado con bastante éxito la función serotoninérgica con comportamientos del espectro antisocial [11,17], como por ejemplo la agresión impulsiva. La serotonina (5-HT) no ha sido el único neurotransmisor implicado en el comportamiento antisocial, aunque sí el más importante. Concretamente, se ha demostrado que niveles bajos de 5-HT se asocian a niveles más elevados de impulsividad y agresividad, e incluso las manipulaciones que reducen los niveles de 5-HT incrementan posteriormente los niveles de impulsividad y agresividad [18].

También se han visto implicados otros neurotransmisores, como la dopamina. Así, parece que el comportamiento agresivo requiere que las neuronas dopaminérgicas mesocorticolímbicas permanezcan intactas [19], aunque estas neuronas también están implicadas en aspectos motivacionales en otros comportamientos. El ácido γ-aminobutírico (GABA), la noradrenalina, el óxido nítrico o la monoaminooxidasa (MAO), entre otros, se han relacionado de una forma u otra con aspectos del comportamiento antisocial [18].

Las hormonas esteroides también se han involucrado en comportamientos relacionados con la conducta antisocial, como la agresión [18]. La castración, por ejemplo, reduce enormemente las conductas agresivas en muchas especies, aunque algunos estudios recientes han documentado ciertas excepciones [20,21].

Sin embargo, incluso en humanos, la testosterona desempeña un papel muy importante. En un estudio reciente, Hermans et al [22] administraron testosterona a voluntarias jóvenes y posteriormente se exploró, mediante resonancia magnética funcional,la respuesta de diferentes zonas cerebrales frente a una tarea de reconocimiento de expresiones faciales. Encontraron que aquellas áreas que presentaban una activación mayor eran la amígdala y el hipotálamo, junto con la corteza orbitofrontal (área 47 de Brodmann), regiones todas ellas implicadas en conductas agresivas y en el control del impulso en humanos, aspectos claves en el comportamiento antisocial [22]. En la tabla I se resumen las diferentes moléculas que afectan de una manera u otra al com-
portamiento agresivo.

NEUROGENÉTICA DE LA AGRESIÓN

Otro nivel biológico que requiere análisis corresponde a las bases genéticas del comportamiento antisocial. Estudios de genética cuantitativa informan de que alrededor del 50% de la variabilidad de este comportamiento en la población se debe a la variabilidad en los genes de esa población; así lo indican la mayoría de estudios en humanos [23]. Estos datos apoyan la idea de que una parte importante de la etiología del comportamiento tiene relación con los genes. Sin embargo, los esfuerzos realizados hasta ahora para encontrar genes concretos con un gran efecto no han cubierto las expectativas generadas.

Entre éstos, sin duda, el caso más espectacular fue el hallazgo realizado por Brunner et al [24], quienes encontraron que una mutación puntual en el gen de la monoaminooxidasa A (MAOA)
parecía ser el responsable del comportamiento manifiestamente antisocial de los hombres de una familia neerlandesa. Como la mutación puntual identificada en los varones de esta familia provoca la pérdida de función del gen MAOA, dicha pérdida se consiguió en el ratón por deleción de parte del gen ortólogo sinténicamente (obteniéndose por tanto un knock-out) [25]. Estudios posteriores han sido incapaces de replicar este efecto tan potente, aunque sí han replicado efectos menores [26,27].

Otros genes se han asociado también al comportamiento impulsivo [28], como el transportador de 5-HT (5-HTT). Se sabe que este gen muestra dos alelos diferentes, uno corto y otro largo, que corresponden en concreto al polimorfismo 5-HTTLPR (5-HTT gene linked polimorphic region), situado en la región reguladora del gen 5-HTT. El alelo corto del 5-HTT se ha asociado con niveles de expresión reducidos de 5-HTT en el cerebro y, biológicos. Observaron el comportamiento antisocial y varias medidas de agresividad en un grupo de adoptados de los cuales se en consecuencia, con una recaptación insuficiente de 5-HT de la sinapsis [29] y con una respuesta exagerada al estrés [30,31].

Parece, pues, que un buen funcionamiento del sistema serotoninérgico es imprescindible para un adecuado control de los impulsos [32,33], y que varios de los genes que forman parte de la regulación de este sistema desempeñan un papel importante en comportamientos agresivos, violentos o impulsivos [34] (5-HTT, MAOA o el gen que codifica para la triptófano hidroxilasa 1, TPH1). En otros aspectos de la agresión, como la que se da en la enfermedad de Alzheimer, se ha observado una relación entre los comportamientos agresivos y algunos genes del sistema dopaminérgico, en concreto, DRD1 [35].

Así pues, los efectos de los genes en el comportamiento antisocial parecen ser moderados e incapaces de explicar por sí solos la variabilidad en el comportamiento antisocial. Por otro lado, y sin lugar a dudas, hay factores ambientales muy relevantes para explicar la etiología del comportamiento antisocial.

FACTORES AMBIENTALES Y  COMPORTAMIENTO ANTISOCIAL

Para comprender el desarrollo de algunos rasgos asociados con el comportamiento antisocial, como la agresividad, conviene entender el desarrollo natural de ésta. Quizás la mejor información actual proviene de los estudios longitudinales llevados a cabo por el grupo de Tremblay, de la Universidad de Montreal [36]. Estos estudios, iniciados en la década de los años setenta, pusieron de relieve que, en contra de la percepción habitual, la edad en la que los niños son más agresivos es entre 1 y 4 años, y no durante la adolescencia [37], como habitualmente se considera. No obstante, cuando los adolescentes empiezan a separar-
se de los padres y amplían el repertorio de amistades o compañías, intensifican la gravedad de aquellos actos antisociales que puedan cometer [37]. También en esta línea, Widom fue la primera investigadora que aportó evidencias empíricas acerca de los efectos de la adversidad ambiental sobre el desarrollo del comportamiento antisocial [38], rompiendo así el tópico que afirmaba que la violencia genera violencia [39]. Hizo un seguimiento longitudinal de un grupo de chicos que habían sido víctimas de maltrato. Cabe mencionar que en todos los casos había una sentencia firme que así lo avalaba. El hecho de haber sufrido maltrato infantil incrementaba en un 30% las posibilidades de que los niños o niñas víctimas se convirtieran en maltratadores cuando fueran adultos. Pero este ambiente adverso, por sí mismo, era incapaz de explicar por qué unos niños se convertían en adultos violentos, y otros, no. ¿Cuáles son, pues, los factores que protegen o predisponen al comportamiento antisocial?

INTERACCIONES ENTRE GENOTIPO Y AMBIENTE:
EL PAPEL DE LAS VARIACIONES EN EL GEN MAOA Y EL MALTRATO INFANTIL

¿Es posible que la diferente respuesta de algunos niños a la adversidad infantil sea el resultado de las diferencias individuales en el funcionamiento de su sistema nervioso? Quien primero investigó esta hipótesis fue el grupo de Cadoret [40], utilizando un estudio realizado con niños adoptivos y padres adoptantes y tenía constancia de los historiales judiciales y hospitalarios de los padres biológicos, así como de los adoptivos. Hallaron que el comportamiento antisocial de los padres biológicos predecía un incremento en diferentes formas de conducta antisocial.

También encontraron que el ambiente de crianza influía significativamente en el incremento de comportamiento antisocial. En resumen, el grupo de Cadoret halló que la interacción entre factores genéticos y ambientales, así como los ambientales en sí, eran responsables de la variabilidad en la agresividad y del trastorno de conducta en los adoptados.

Sin embargo, este estudio pasó bastante desapercibido y no fue hasta 2002 cuando empezó a resolverse la dicotomía entre genes y ambiente en el ámbito del comportamiento antisocial y se retomó este problema. El grupo de Caspi y Moffit [41], del Institute of Psychiatry de Londres, fue el primero en demostrar una relación directa entre el efecto del entorno en combinación con un gen particular, el de la MAOA, cuando investigaron una población de chicos, desde la infancia hasta la edad adulta, en el marco de un estudio longitudinal. Hasta el momento, algunos estudios habían relacionado el gen de la MAOA con el comportamiento violento [24], y otros habían demostrado el efecto del maltrato infantil en el desarrollo del comportamiento antisocial [38,39]. Basándose en estos hallazgos, Caspi et al plantearon la hipótesis de que la MAOA podía moderar la influencia de la adversidad ambiental en los sistemas neurales implicados en el desarrollo del comportamiento antisocial. Para poner a prueba esta hipótesis utilizaron a los miembros del Dunedin Multidisciplinary Health and Development Study, una cohorte de 1.037 individuos seguidos durante más de 30 años. El uso de esta cohorte planteó tres ventajas importantes: por un lado, los participantes en el estudio constituyen una buena muestra y representan a la población general; por otro, la muestra tiene bien caracterizada la historia de adversidad ambiental de cada individuo, y tercero, esta muestra también tiene caracterizadas de forma rigurosa las diferentes formas de comportamiento antisocial que protagonizaron sus miembros. Entre los resultados obtenidos destaca el hallazgo de interacciones significativas entre el gen de la MAOA y el grado de adversidad infantil cuando se estudiaba el trastorno de conducta entre los 10 y 18 años, cuando se estudiaba el número de arrestos y condenas a los 26 años, o cuando se estudiaban otras medidas como la disposición hacia la violencia, o bien síntomas del trastorno antisocial de la personalidad. Todos los resultados iban en la misma línea. Aquellos individuos que eran portadores de una versión poco funcional del gen de la MAOA y que habían sufrido grave maltrato, presentaban puntuaciones más proclives a la antisocialidad en todas las medidas analizadas. Pero, ¿qué entendemos por versión poco funcional de la MAOA? Para el gen MAOA se ha descrito un polimorfismo de tipo VNTR (número variable de repeticiones en tándem) en la región promotora que da lugar a cuatro alelos diferentes en función de si hay 3, 3,5, 4 ó 5 copias de una secuencia de 30 pares de bases. Los alelos con 3,5 ó 4 copias de dicha secuencia se transcriben con mayor eficiencia (de 2-10 veces más) que los alelos con 3 ó 5 repeticiones.

De esto se deduce que hay una longitud óptima en esta región del gen que influye en su tasa de actividad transcripcional [42]. Por ello son importantes las implicaciones de la funcionalidad de la MAOA en el desarrollo de los sistemas de neurotransmisión regulados por ella, cómo veremos más adelante, ya que un déficit crónico de MAOA puede provocar una hiperreactividad de los sistemas de neurotransmisión monoaminérgicos [43,44] cuando el efecto de un patógeno ambiental en la salud de una persona es moderado por el genotipo de ésta. En el caso que nos oculongitudinales [61,62] o transversales [63]. Esta disparidad puede deberse a varios factores, como la composición de las muestras o las propiedades de las medidas estudiadas. En general, y Este estudio de Caspi et al [41] representó un punto de inflexión en los estudios sobre desarrollo de psicopatología, especialmente porque abrió el camino a otros análisis de diferentes factores de riesgo ambientales conocidos y de cómo estos interactúan con factores de riesgo genéticos también conocidos. En esta línea, el mismo grupo ha abierto el camino para la investigación de las interacciones entre sucesos vitales y el transportador de serotonina en la génesis de la depresión [45], o la interacción entre el gen de la catecol-O-metiltransferasa y el consumo de cannabis y síntomas psicóticos [46].

Después de este estudio seminal, se han desarrollado otros estudios que han descrito diferentes resultados respecto a los hallazgos originales (Tabla II). Por un lado, se ha replicado el efecto de la interacción genes-ambiente en estudios longitudinales [47-49], en estudios de gemelos [50,51] o en estudios transversales [52-59], incluso en primates [60], siendo moderado en general el tamaño del efecto de la interacción (r = 0,2) [47]. Por otro lado, también existen estudios que no han conseguido replicar los hallazgos originales de Caspi et al, ya sean a raíz de lo que se observa en la bibliografía, puede afirmarse que la interacción parece sólida y consistente. Pese a ello, no faltan detractores del concepto de interacción genotipo-ambiente [64] que afirma que, en algunos casos, esta interacción puede deberse a artefactos estadísticos. Sin embargo, los autores de este análisis publicaron un estudio [49] que ha sido criticado con posterioridad por sus debilidades estadísticas [65,66].

A pesar de las diferentes críticas, en nuestra opinión, la significación biológica de la interacción es relevante, puesto que mecanismos biológicos subyacentes pueden explicar la etiopatogenia del comportamiento antisocial aunque sea a un nivel muy elemental [67].

PERSPECTIVAS EN LA INVESTIGACIÓN: 
DE LA DISFUNCIONALIDAD LIMBICOORBITO-FRONTAL A LOS MECANISMOS EPIGENÉTICOS

Como hemos visto, las interacciones genotipo-ambiente ocurren pa, hemos visto que el efecto del maltrato es moderado por el gen cautela porque el tamaño de la muestra es muy pequeño y el estudio presenta una serie de limitaciones experimentales [73,74]. de la MAOA.

Tanto la neurología como la psiquiatría han realizado ingentes esfuerzos hasta la fecha para encontrar genes directamente relacionados con diferentes patologías. Así, ambas disciplinas pueden beneficiarse enormemente de la investigación en el ámbito de las interacciones genotipo-ambiente, produciendo éstas un gran efecto en la investigación en neurociencia.

Los trabajos presentados, a pesar de ser pioneros, presentan una gran limitación: no tienen una cadena de inferencia causal robusta que sustente las relaciones entre genes, ambiente y comportamiento antisocial [68]. Hay un gran salto conceptual entre la expresión eficiente del gen de la MAOA –cómo el ambiente modela la capacidad de respuesta de los sistemas de neurotransmisión monoaminérgicos– y una conducta tan compleja como el comportamiento antisocial. En este tipo de trabajos, por ejemplo, resulta muy difícil –por no decir imposible– controlar toda una serie de variables que pueden afectar a estas relaciones. Sería ideal poder realizar estas comprobaciones en un laboratorio, pero este tipo de trabajos no se puede llevar a la práctica por tres razones [68]: por los aspectos éticos que impiden exponer sujetos a situaciones que les conlleven algún riesgo, porque los modelos animales no pueden igualarse a los modelos humanos en conductas tan complejas, y porque habitualmente el daño que pueden provocar patógenos ambientales reales se acumula durante años y, en cambio, dentro del laboratorio tienen una duración muy limitada.

Para tratar de superar estas limitaciones, algunos trabajos pioneros indican el camino a seguir para comprender cómo funcionan todos estos mecanismos. Meyer-Lindenberg et al [32] plantearon un interesante trabajo en el que estudiaron estructural y funcionalmente el cerebro en función del genotipo de la MAOA y de diferentes características fenotípicas obtenidas a partir de tareas experimentales que podían considerarse análogas de comportamientos violentos. Encontraron que el alelo que da como resultado una menor expresión de la MAOA (MAOA-L), asociado previamente al riesgo a presentar conductas violentas, predecía una reducción del volumen límbico y una mayor respuesta de la amígdala en una tarea de reconocimiento facial de emociones, junto con una reactividad disminuida de las regiones reguladoras prefrontales. En hombres, este mismo alelo también se asociaba a cambios en el volumen de la corteza orbitofrontal, a hiperreactividad en la amígdala y el hipocampo en una tarea de recuerdo aversivo, y a una activación del cíngulo empeorada durante una tarea de inhibición cognitiva. En general, Meyer-Lindenberg et al informan de diferencias en el circuito límbico para la regulación emocional y el control cognitivo que pueden estar implicadas en la asociación entre MAOA y comportamiento antisocial.

En esta línea, Eisenberger et al [69] exploraron cómo estaban asociados los alelos del gen de la MAOA con las puntuaciones en una escala de agresividad bien establecida [70,71] y con la respuesta a un paradigma de exclusión social [72] en un estudio de neuroimagen funcional. Así, los individuos con MAOA-L se mostraron más agresivos que los individuos con MAOA-H, y con hipersensibilidad interpersonal y una mayor actividad de la corteza cingulada anterior dorsal en relación a reacciones de exclusión social. Los autores sugieren que la MAOA puede relacionarse con comportamientos agresivos mediante la hipersensibilidad emocional en contextos sociales. Aunque los resultados de este trabajo son muy interesantes, deben tomarse con cautela porque el tamaño de muestra es muy pequeña y el estudio presenta una serie de limitaciones experimentales (73,74). Estas estructuras son las mismas que veíamos al principio de este trabajo, cuando hablábamos de las estructuras cerebrales implicadas tempranamente con el comportamiento antisocial.

Así pues, parece que la relación entre la MAOA y el comportamiento antisocial en los agresores vendría dada por una disregulación emocional, básicamente una hiperreactividad funcional, sobre todo en el sistema límbico, y por una falta de control inhibitorio sobre ésta en la corteza prefrontal. Para explica el comportamiento agresivo, estos hallazgos responden parcialmente a la pregunta de cómo funciona el cerebro del agresor o de alguien que se comporta de forma antisocial. Pero aún queda una pregunta muy importante por contestar: ¿cómo la adversidad ambiental modifica el cerebro de una víctima de maltratos para convertirla en alguien antisocial? Es decir, ¿cuáles son los mecanismos que, en interacción con la MAOA, pueden convertir a alguien en antisocial? Aquí, sin duda, el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y la respuesta frente al estrés desempeñan un papel muy importante.

De hecho, se ha comprobado en animales que la actividad cerebral en situaciones de estrés crónico, como el que se daría en casos de gran adversidad ambiental, provocan cambios en el funcionamiento del cerebro [75,76]. Situaciones de estrés crónico también pueden dar lugar a cambios en la mielinización o la conectividad neuronales, y otros cambios estructurales [77], precisamente en lugares que se han asociado al comportamiento agresivo, como la corteza prefrontal, la corteza cingular anterior o la amígdala. También es bien conocido que factores ambientales pueden modular la respuesta al estrés, la regulación epigenética debida a varios factores ambientales o el volumen hipocampal, que con anterioridad hemos visto que está implicado en el comportamiento agresivo [78-80].

CONCLUSIONES

A la vista de la bibliografía, podemos afirmar que tenemos un conocimiento parcial del problema y con evidencias causales escasas, aunque las evidencias de asociación entre diferentes variables y el comportamiento antisocial son numerosas. Conocemos la interacción entre genes y ambiente en el desarrollo del comportamiento antisocial, pero tenemos pocos indicios acerca de los mecanismos que nos llevan desde la expresión del gen de la MAOA y la influencia del ambiente hostil durante el desarrollo, hasta el comportamiento antisocial. Sin duda, en el futuro debemos esperar el desarrollo de estudios en el ámbito de la neurociencia cognitiva [68] que confirmen de forma causal el efecto del gen de la MAOA sobre el comportamiento antisocial, así como el efecto de la adversidad ambiental [81], y así estudiar los circuitos que pueden verse afectados de forma conjunta. Este enfoque tiene la ventaja de que permite plantear experimentos y manipular las diferentes variables implicadas, por lo que a diferencia de la mayoría de estudios expuestos en este trabajo, sí permite hacer inferencias causales a partir de los datos. 

El punto de partida es sólido. Numerosos investigadores han replicado una y otra vez las asociaciones entre estructuras, funcionamiento cerebral, algunos genes y el comportamiento antisocial. Entender cómo los diferentes niveles interactúan entre ellos (p. ej., mediante el uso de modelos de ecuaciones estructurales) y cómo son regulados por las demandas ambientales, especialmente desde el punto de vista epigenético, será el reto de los próximos años.


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THE DEVELOPMENT OF ANTISOCIAL BEHAVIOR: PSYCHOBIOLOGICAL AND ENVIRONMENTAL FACTORS AND GENE-ENVIRONMENT INTERACTIONS

Summary. Introduction. Antisocial behavior is a complex phenomenon with strong implications in neurology and psychiatry. In order to study the ontogenetic development of antisocial behavior, we must check for the existence of physiological mechanisms related to it, and to understand its environmentally-modulated functioning. Aim. To review the state-of-the-art of the development of antisocial behavior, and especially, of the interaction between environmental and genetic factors. Development. Recent research has highlighted certain brain alterations linked to violent behavior, either at structural, or functional or biochemical levels. Genetic research has also made some advances in this field, discovering some genes –i.e. monoamineoxidase A (MAOA)– related to antisocial behavior. However, the importance of environmental factors in its development must not be left behind. Recent studies have shown that individuals carrying a low transcriptional activity allele of the MAOA gene, and that also suffered severe maltreatment are more prone to antisocial behavior. This interaction is biologically relevant, as there are  underlying biological mechanisms that may be able to explain the ethiopathogeny of antisocial behavior. Conclusions.

Although the works herein presented pioneered the field, they are limited by the fact that all the reviewed variables are associated to antisocial behavior, but they lack direct causal evidence of their effects on antisocial behavior. Undoubtedly, future research on psychobiological mechanisms and the understanding of their environmental modulation will help finding therapeutic targets and preventive strategies for antisocial behavior. [REV NEUROL 2009; 48: 191-8]
Key words. 5-HT transporter. Aggression. Antisocial personality disorder. Behavioral genetics. Correlation studies. Environment. fMRI. Gene-environment interaction. Genetic epistasis. MAOA. Violence.


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