martes, 23 de noviembre de 2010

Participación del cerebelo en la regulación del afecto, la emoción y la conducta. Pilar Hernáez-Goñi, Javier Tirapu-Ustárroz, Lola Iglesias-Fernández, Pilar Luna-Lario. 2010.España.

Introducción. Teniendo en cuenta el número creciente de artículos aparecidos en las últimas décadas que han llamado la atención sobre la posible relevancia de la participación del cerebelo en funciones no motoras, Schmahmann y Sherman han descrito el patrón cognitivo, conductual y emocional de lo que han denominado síndrome cognitivo afectivo cerebeloso, en el que un aspecto central es la disregulación del afecto que aparece cuando las lesiones afectan a lo que se ha denominado cerebelo límbico (vermis, principalmente).
Desarrollo. Se ha realizado un trabajo de revisión, no sistemática, de la bibliografía más relevante sobre la participación del cerebelo en la regulación emocional y conductual. Se han seguido dos líneas de análisis: la primera de ellas ha sido el estudio de los síntomas psicopatológicos o trastornos neuropsiquiátricos que presentan los pacientes que padecen diferentes patologías cerebelosas, desde patologías congénitas, como agenesia del cerebelo, displasia o hipoplasia, a otras enfermedades adquiridas, como tumores de la fosa posterior, cerebelitis o siderosis superficial, y donde se ha visto que cuando el vermis cerebeloso está afectado, los pacientes muestran alteraciones de conducta y de las emociones, así como mayor frecuencia de patología psiquiátrica; y en la segunda hemos analizado la participación del cerebelo en distintos trastornos psicopatológicos en los que se han evidenciado alteraciones en la estructura del cerebelo, que no son universales, pero sí consistentes, ya que implican al vermis cerebeloso.
Conclusiones. Aunque el cuerpo de evidencias es creciente, la revisión crítica de la literatura científica nos lleva a reflexionar sobre el desarrollo en el estudio del sustrato cerebral de las funciones cognitivas y la evolución que ha llevado este estudio.
Palabras clave. Autismo. Déficit de atención. Depresión mayor. Esquizofrenia. Risa y llanto patológicos. Síndrome cognitivo afectivo cerebeloso. Trastorno bipolar. Vermis.



Introducción
En las últimas dos décadas ha ido apareciendo un número creciente de artículos que han llamado la atención sobre la posible relevancia de la participación del cerebelo en funciones no motoras, entre las que se encuentran la esfera afectiva, emoción y conducta, en cuyo análisis centraremos la atención. Schmahmann [1], analizando las evidencias que habían ido surgiendo durante la década anterior, proporciona un marco para entender la contribución del cerebelo a la modulación de funciones superiores y propone la existencia de un patrón de cambios conductuales clínicamente diferenciados en pacientes con daño cerebeloso, que Schmahmann y Sherman [2] llamaron ‘síndrome cognitivo afectivo cerebeloso’, cuya vertiente cognitiva ha sido objeto de otra revisión, y en el que la disregulación emocional produce un cambio de personalidad caracterizado por aplanamiento del afecto, desinhibición o conducta inapropiada. Señalaron que la presentación neuroconductual es más pronunciada en pacientes con patología cerebelosa aguda y grave, y menos en los pacientes con patología cerebelosa degenerativa lentamente progresiva.
Este artículo tiene un doble propósito: por un lado, revisar la bibliografía más relevante sobre la participación del cerebelo en la regulación emocional y conductual; por otro lado, analizar la bibliografía más importante sobre la participación del cerebelo en distintos trastornos psicopatológicos.

Participación del cerebelo en la regulación emocional y conductual
Para Schmahmann [1], pues, el cerebelo sería ‘el gran modulador de la función neurológica’, e introduce la hipótesis de la ‘dismetría del pensamiento’, en un intento de proporcionar una base teórica que explique el papel del cerebelo en las emociones. El cerebelo sería visto como un nodo integral en los circuitos que participan en el procesamiento sensoriomotor, cognitivo, autonómico y afectivo. Propone la existencia de un universal cerebellar transform basado en que, como el cerebelo es anatómicamente uniforme en su estructura histológica, su función básica en el sistema nervioso debe ser también uniforme, y se ocuparía de mantener la homeostasis de base en todos los dominios o funciones cerebrales y, al igual que regula ritmo, fuerza y precisión de los movimientos, integraría la información procedente de la áreas asociativas, regulando la velocidad, consistencia y adecuación de las respuestas cognitivas y emocionales al entorno. La lesión cerebelosa y la disrupción de las conexiones anatómicas interferiría en el desarrollo normal de estas funciones, provocando un error de dismetría, en este caso del pensamiento.
Cuando la lesión es en áreas del cerebelo motor, la dismetría se manifiesta como ataxia en movimiento de extremidades, ojos, habla o equilibrio. Cuando la lesión es en áreas no motoras, el resultado sería una ‘dismetría del pensamiento’, cuya manifestación serían los diferentes componentes del síndrome cognitivo afectivo cerebeloso. Andreasen et al [3] observaron este fenómeno, al que denominaron ‘dismetría cognitiva’, en estudios con pacientes esquizofrénicos.
Por otra parte, a finales de los años setenta y ochenta se empezaban a notificar datos de investigaciones en las que, mediante técnicas de neuroimagen funcional, estimulación magnética transcraneal o estudios neuroanatómicos post mortem [4], se llamaba la atención sobre la presencia de alteraciones de ciertas partes del cerebelo en pacientes con patología psiquiátrica, como pueden ser los aportados sobre psicosis funcionales [5,6], esquizofrenia [7], trastorno bipolar [8], catatonía [9] o autismo [10].
En este tiempo también se han llevado a cabo estudios anatómicos y fisiológicos que han analizado las conexiones entre el cerebelo y las áreas cerebrales relacionadas con el control emocional y la esfera afectiva. Estos estudios evidenciaron que las áreas de asociación cerebral que regulan la conducta de orden superior están conectadas preferentemente con los hemisferios laterales del lóbulo posterior cerebeloso a través de aferencias de los núcleos del puente cerebral contralaterales al cerebelo (vía cerebropontocerebelosa) y eferencias también contralaterales que parten de los núcleos profundos cerebelosos, pasando por el tálamo hacia las áreas corticales (vía cerebelotalamocortical) [11]. Existen conexiones recíprocas entre el cerebelo y el hipotálamo (función autonómica y expresión emocional) –el vermis del lóbulo VI recibe aferencias y proyecta eferencias al hipotálamo a través del núcleo fastigial– [12], entre el cerebelo y el tálamo [13], entre el cerebelo y el sistema reticular (arousal), sistema límbico (experiencia y expresión de emociones) y paralímbico, y áreas de asociación neocortical (dimensión cognitiva del afecto) [14].
Estas vías facilitan la incorporación del cerebelo en los circuitos que gobiernan el intelecto, la emoción y las funciones autonómicas. Teniendo en cuenta numerosas evidencias, se ha concluido que el vermis, sobre todo de los lóbulos inferiores, desempeña un papel en el procesamiento de la conducta emocional y social, cuyo procesamiento se produce por una red muy compleja que incluye o implica otras áreas asociativas que son importantes en la mediación de la conducta cognitivosocial, como los lóbulos frontales o el sistema límbico [15].
El circuito de Papez es un conjunto de estructuras nerviosas que forman parte del sistema límbico y están implicadas en el control de las emociones. Está formado por cuatro estructuras interconectadas: el hipotálamo, con sus cuerpos mamilares, el núcleo talámico anterior, el giro cingulado y el hipocampo. Snider y Maiti [16] ya llamaron la atención sobre la influencia del cerebelo sobre varias subestructuras del circuito de Papez, demostrando que la estimulación eléctrica, especialmente del vermis, podía modificar un amplio número de respuestas involucradas en la actividad del sistema nervioso simpático y parasimpático mediante un efecto supresor.

Tras la evidencia de que existe una topografía funcional en el cerebelo [17], se ha propuesto un esquema de los diferentes tipos de actividades no motoras que podrían modularse por diferentes regiones cerebelosas, destacando, por el tema que nos ocupa, la hipótesis del cerebelo límbico [1,14], que sería responsable de los primitivos mecanismos de defensa, como las manifestaciones de lucha, la emoción, el afecto, la sexualidad y, posiblemente, la memoria emocional. Las áreas del cerebelo que forman parte de éste van cambiando en la concepción de Schmahmann desde 1991, en que incluye a las regiones más antiguas (vermis posterior, principalmente, lóbulo floculonodular, núcleo fastigial y, en menor medida, núcleo globoso), pasando por el vermis y el núcleo fastigial [18], hasta únicamente el vermis posterior [17], basando su denominación en las conexiones entre esta región y las estructuras límbicas del cerebro. Cuando el cerebelo límbico está dañado, la conducta se manifiesta como sintomatología neuropsiquiátrica [18].
La mayor debilidad de esta hipótesis sería la ausencia de un claro sustrato anatómico con eferencias del cerebelo, especialmente el núcleo fastigial, hacia áreas límbicas como la amígdala, ya que, a pesar de que hay evidencias neuroanatómicas de que existe una interconexión entre los núcleos profundos del cerebelo y el hipotálamo, éstas no parecen suficientes para mediar en todas las conductas evocadas por la estimulación cerebelosa [19]. Aunque el cuerpo de evidencias es cada vez más frecuente y sólido, todavía se publican estudios que discrepan de la participación del cerebelo en funciones no motoras. Glickstein y Doron [20] sugieren que sólo existen conexiones menores entre el cerebelo y las áreas cognitivas del córtex cerebral, y que algunas de las evidencias en estudios de imagen pueden reflejar más la activación del cerebelo en el control del movimiento de los ojos que de su implicación en la cognición. Además, Gómez-Baldarrain y García- Moncó [21] respaldan la idea de que la mayoría de las conexiones eferentes del cerebelo a la corteza van dirigidas a estructuras relacionadas con la función motora, y que existen resultados contradictorios en los estudios de resonancia magnética (RM) en pacientes autistas y esquizofrénicos, en los que unas veces se halla atrofia cerebelosa vermiana y otras una hipertrofia de dicha estructura, y que el cerebelo se activa en prácticamente todas las funciones cognitivas estudiadas, lo que para ellos no significa que participe de forma activa en su realización. Así, la relación entre cerebelo y emoción cada vez tiene una mayor base en la literatura, pero no se sabe cuál es la función que cumple todavía.
Otro aspecto estudiado de la implicación del cerebelo en la motivación y emoción es su interacción con el sistema endocrino [22], en particular a través de las conexiones entre el cerebelo y el hipotálamo. Recientemente se ha aislado un péptido en el cerebelo de la rata llamado cerebellin, que parece estimular el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, evidenciado por un aumento del cortisol circulante. El cortisol, como es conocido, es una hormona que está implicada en el estrés y se asocia tanto con la ansiedad como con la depresión [23]. Posteriormente se ha establecido la reciprocidad entre el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y el cerebelo, ya que se han encontrado lugares de unión para los glucocorticoides en el vermis [24]. Se ha evidenciado la existencia de un vínculo entre el cerebelo y el miedo. Para demostrarlo se han realizado estudios de experimentación utilizando el condicionamiento al miedo en un intento de conocer la implicación del cerebelo en el control emocional.
Algunos estudios con animales se han realizado en ratas [25] y conejos [26] para intentar aclarar el papel del cerebelo en la consolidación del miedo condicionado y las memorias del miedo, mostrando que al menos dos áreas, el vermis y el núcleo interpósito, aparecen implicadas en la consolidación de la memoria al miedo condicionado, y que si faltara el vermis no se produciría la correcta maduración de la respuesta. Así, la integridad del cerebelo sería necesaria para la expresión de conductas innatas afectivas y relacionadas con el miedo, como encogerse o paralizarse de miedo en animales.
También se han realizado estudios en humanos que tratan de valorar la respuesta emocional mediante estimulación magnética transcraneal del cerebelo. Schutter y van Honk [27] han realizado un estudio de estimulación magnética transcraneal en sujetos sanos, midiendo el estado emocional antes y después de estimulación magnética transcraneal y después de una tarea de regulación emocional (visualización de escenas aversivas y neutras), y han señalado que únicamente se produce un incremento de la línea base de humor negativo tras la estimulación de la zona occipital y cerebelosa, lo que apoyaría la evidencia de la influencia del cerebelo en la modulación de los aspectos emotivos de la conducta humana. Otros estudios de neuroimagen funcional con tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes con ictus cerebeloso frente a controles sanos, mientras eran estimulados con imágenes evocadoras de respuestas emocionales, han mostrado que las lesiones se asociaban a una menor capacidad de tener experiencias placenteras en respuesta a estímulos de felicidad, y a una capacidad semejante a los controles sanos en la respuesta ante estímulos displacenteros, lo que coincide con lo hallado en pacientes esquizofrénicos [28]. El lóbulo VI, crus I y lóbulo medial VII se activan durante el procesamiento emocional como la evaluación de la expresión facial y empatía; por lo tanto, podrían contribuir a estimar la respuesta emocional saliente y seleccionar la respuesta conductual apropiada [17]. La estimulación del vermis con estimulación magnética transcraneal podría producir mejoría en algunos trastornos psiquiátricos. El vermis y el paravermis del lóbulo VI podrían desempeñar un papel modulador sobre los nodos subcorticales de la red eferente y podrían representar un procesador emocional filogenéticamente antiguo junto con el vermis posterior y los hemisferios del lóbulo posterior [12].
Otro tipo de estudios que han ido aumentando la evidencia es el análisis de la presencia de alteraciones emocionales, afectivas y de conducta en diferentes patologías o lesiones que implican principalmente al cerebelo, como pueden ser el infarto de la arteria cerebelosa superior [29], la degeneración cerebelosa alcohólica [30], la siderosis superficial [31-33], enfermedades cerebelosas degenerativas, como las ataxias espinocereberelosas, donde los afectados tienen mayor incidencia de diagnósticos psiquiátricos que sus familiares no afectados [34], la resección de tumores de fosa posterior que implican al vermis posterior [35], lesiones cerebelosas crónicas tras resección de tumores [36], la malformación cerebelosa congénita global o sólo vermiana –síndrome de Joubert– [37,38] o el síndrome de Gillespie [39]. En todas estas patologías se ha visto que cuando está afectado el vermis cerebeloso, los pacientes muestran alteraciones de conducta caracterizadas por aplanamiento afectivo, inadecuación, rasgos autistas, desinhibición y alteración de las emociones, como ansiedad, agresividad, así como mayor frecuencia de patología psiquiátrica. También se ha analizado si el síndrome cognitivo- afectivo cerebeloso se presenta en niños [40,41].
Para ello se han estudiado niños que padecían tumores de la fosa posterior, evidenciando que aquellos niños que presentaban cambios afectivos tenían lesiones en el vermis y estructuras paravermianas, y que tras la resección del tumor exhibían conductas aberrantes, como estereotipias, relaciones interpersonales de tipo autístico, desinhibición, irritabilidad, impulsividad, inatención, disforia, ansiedad y regresión. Schmahmann et al [18] estudiaron un grupo de pacientes con patología cerebelosa y analizaron el tipo de alteración emocional predominante describiendo la aparición de psicosis diferida en niños con tumores cerebelosos tras su resección, cambio de personalidad persistente en la línea de la impulsividad e inmadurez tras la escisión del tumor, descontrol conductual y heteroautoagresividad en pacientes con displasia cerebelosa, trastorno de pánico en ictus de la parte lateral y medial del lóbulo posterior, rasgos obsesivos y autísticos, depresión, y risa y llanto patológico. Los estudios de pacientes que sufren siderosis superficial, enfermedad que se produce por depósitos de hemosiderina en las membranas subpiales, que típicamente afecta a estructuras cerebrales posteriores, especialmente el cerebelo, y cursa con ataxia cerebelosa insidiosa e hipoacusia neurosensorial principalmente, han hallado la presencia de alteraciones neuropsicológicas, como deterioro de la memoria episódica, disminución de la fluencia verbal y cambios conductuales caracterizados por desinhibición social, afectación de la habilidad para la representación de los estados mentales de los otros y falta de espontaneidad, retraimiento y alteraciones afectivas. Estas alteraciones se han descrito cuando en la RM está afectada la zona superior del vermis [31,33]. Según todo lo expuesto, se ha evidenciado que son las lesiones del vermis principalmente, y también las del lóbulo posterior, las que están asociadas a embotamiento afectivo y patología psiquiátrica. Por otra parte, cabe destacar que en los pacientes con sintomatología afectiva marcada, el vermis está sistemáticamente afectado. Hasta ahora hemos estudiado los cambios emocionales y conductuales que presentan los pacientes con patología cerebelosa. Pero también existen evidencias de anomalías cerebelosas en diferentes patologías psiquiátricas, como se señalaba anteriormente y que vamos a analizar más en profundidad.

Participación del cerebelo en distintos trastornos psicopatológicos Cerebelo y esquizofrenia.
La esquizofrenia se presenta con una diversidad de síntomas que representan múltiples dominios psicológicos, como son la percepción, inferencia, formación de conceptos, lenguaje, volición, actividad motora, interacción social y emociones. No todos los pacientes tienen síntomas de todos los dominios, pero Andreasen et al [3,42] asumen que el proceso común que subyace a estos diversos síntomas es cognitivo en el amplio sentido de la palabra y más concreto de funciones ejecutivas, generalmente asociadas al córtex prefrontal. Sin embargo, analizando estudios de neuroimagen funcional, mantienen la hipótesis de que el sistema que está afectado en la esquizofrenia es más extenso y complejo, e implica no sólo redes corticales, sino también subcorticales.
Para expresar la diversidad de alteraciones que presentan estos pacientes y llamar la atención sobre el componente subcortical, proponen un modelo en el que los diversos síntomas reflejan anomalías en la conectividad en el circuito que une las regiones prefrontales y talámicas y en las que la conexión con el cerebelo también está afectada. Utilizan el término ‘dismetría cognitiva’, que se expresa como dificultad para la coordinación del procesamiento, priorización, recuperación y expresión de la información. Su manifestación clínica se puede expresar como cualquiera del amplio rango de síntomas de la esquizofrenia, como alucinaciones, delirios, desorganización del habla, del pensamiento y de la conducta, alogia, embotamiento afectivo o incongruencia, anhedonia o deterioro de la atención. Asumen que la anomalía o disfunción es en origen del neurodesarrollo y que puede producirse en cualquier momento desde la concepción hasta el adulto joven, ya que el cerebro continúa desarrollándose hasta entonces. Para Andreasen et al, la esquizofrenia se debe a una anormalidad en el circuito corticocerebeloso-talamocortical.
Los indicadores blandos de pobre coordinación en pacientes esquizofrénicos proveen una clave sobre la alteración del proceso básico que regula la sincronización entre pensamiento y acción. Para esta autora, la incapacidad para filtrar, procesar y enfocar la atención puede explicar el amplio rango de síntomas de la esquizofrenia; por ejemplo, un defecto en el procesamiento de la información puede llevar a experimentar alucinaciones, delirios, desorganización del lenguaje, conducta desorganizada y todo el rango de síntomas negativos. Estos hechos permiten suponer que en la esquizofrenia no existe una alteración de un proceso específico, sino que corresponde a un metaproceso. La cognición es una variable dimensional que debe tenerse en cuenta en la esquizofrenia, y podría arrojar luces sobre la participación de los circuitos implicados en la formación de los síntomas, sobre la respuesta a los tratamientos farmacológicos y no farmacológicos, y sobre el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes y sus familiares.
Si bien algunos autores apuntan que el tamaño del cerebelo no presenta alteraciones en pacientes masculinos [43,44], sí hay alteraciones en el vermis en pacientes masculinos, relacionándose una reducción del vermis anterior con un menor cociente intelectual general y verbal [43]. A su vez, se observa una importante asimetría (favorable al hemisferio izquierdo) de la materia gris, y también una relación entre el volumen de materia blanca del vermis y la memoria lógica: a mayor volumen, peor rendimiento [44].

También existen algunos elementos específicos a la esquizofrenia, en particular en varones. Algunos patrones que se observan en pacientes sanos y en mujeres esquizofrénicas no se observan en pacientes masculinos. Estos patrones son: una correlación entre un mayor volumen del cerebelo (bilateral) y un mejor rendimiento cognitivo (cociente intelectual) [45] y neuropsicológico (escalas visuoespaciales y de memoria) [46].
Por otro lado, estudios neuroanatómicos, neuropatológicos y de imagen cerebral han descrito de forma consistente la presencia de alteraciones estructurales del cerebro, como agrandamiento de los ventrículos laterales, reducción del volumen cerebral total, alteraciones estructurales y funcionales de diversas estructuras de los lóbulos frontal –el córtex cingulado anterior se ha asociado a las alucinaciones auditivas [42]– y temporales, sistema límbico, tálamo y ganglios basales. Estudios neuroestructurales han revelado un menor volumen cerebeloso total, menor volumen del vermis [4,7] y asimetría hemisférica, mientras que estudios de neuroimagen usando paradigmas cognitivos han demostrado una hipoactividad del circuito frontotalamocerebeloso.
El estudio de Joseph et al [9] mediante tomografía axial computarizada (TAC) de pacientes con catatonía también mostró una atrofia muy destacada del tronco del encéfalo y del vermis cerebeloso. En algunas enfermedades, los hemisferios cerebelosos pueden estar reducidos secundariamente a la atrofia cerebral de los hemisferios contralaterales, condición a la que se le ha denominado ‘diasquisis’, pero en la esquizofrenia existe evidencia de que la reducción no es sólo consecuencia de atrofia de estructuras superiores. Se han realizado estudios de neuroimagen que corroboran la participación del cerebelo, ya que, tanto en pacientes con esquizofrenia crónica, hombres y mujeres [47], en pacientes con un primer episodio [48,49], así como en parientes sanos de primer grado de pacientes con esquizofrenia se ha encontrado un volumen reducido en las subregión del vermis cerebeloso anterior y posterosuperior, lo que sugiere que la atrofia cerebelosa podría ser un rasgo hereditario más que un epifenómeno psicotrópico asociado [50]. Volúmenes menores del vermis posterior superior se asocian a un peor funcionamiento cognitivo con respecto a los controles sanos; además, el volumen del vermis correlaciona con la puntuación en las subescalas de depresión y paranoia de la Brief Psychiatry Rating Scale. Al parecer, la reducción del vermis en pacientes esquizofrénicos está presente desde el inicio de la enfermedad y se incrementa con el paso del tiempo, y podría relacionarse con la fisiopatología de la enfermedad [49]. No todos los estudios han demostrado un menor volumen del cerebelo. Levitt et al [51] observaron que el vermis era mayor en la población esquizofrénica y que el volumen de la sustancia blanca del vermis correlacionaba con la gravedad de los síntomas positivos, el trastorno del pensamiento y el deterioro de la memoria lógica verbal.
Estudios post mortem también han revelado alteraciones en la estructura del cerebelo, específicamente una reducción del vermis anterior que parece correlacionada con la asimetría occipital [50]. Análisis de la citoarquitectura cerebelosa han revelado una reducción de la densidad de las células de Purkinje en el vermis en pacientes con esquizofrenia y una reducción en el tamaño de las células de Purkinje, y a nivel subcelular se han detectado anomalías en la arquitectura de la sinapsis [50,52]. Se han propuesto diferentes modelos funcionales del cerebelo que permiten interpretar e integrar datos que pueden proceder de diferentes metodologías.
Los principales modelos ha sido recogidos por Picard et al [53] y serían tres: el primero es el ‘desplazamiento de la atención’ expuesto por Courchesne y Allen [54], en el que destaca el papel del cerebelo en orientar recursos de la atención, preparando rápidamente los sistemas relevantes para la tarea para mejorar la capacidad de respuesta neural; el segundo sería la ‘detección de errores y aprendizaje’, en el que los informes de salida cerebelosos modificados y los aumentos de la activación tras alteraciones sensoriales inesperadas indican que la detección y corrección de errores podrían considerarse la función cerebelosa básica; y el tercero, la ‘predicción y cronometraje’, donde el cerebelo funcionaría como un sistema de cronometraje interno, ofreciendo la representación precisa de un rango de tareas. Esta perspectiva más computacional podría superar teóricamente la brecha entre las funciones sensoriomotrices y cognitivas, ya que vincula la homogeneidad estructural cerebelosa y la unidad funcional, permitiendo el desarrollo de modelos computacionales para el estudio de esta estructura, ya que sigue existiendo una brecha entre lo que se conoce del cerebelo en su función motriz y los indicios de su posible papel en la esquizofrenia. Picard et al [53] no han encontrado revisiones recientes sobre la bibliografía clínica, cognitiva o funcional que apoyen la función del cerebelo en la esquizofrenia. Hemos realizado una búsqueda en Medline centrada en las disfunciones cerebelosas en la esquizofrenia. Se ha dado mayor importancia a la bibliografía reciente (después de 1998). El cuadro que se nos presenta a partir de esta revisión es heterogéneo. Si bien en algunos dominios se define claramente el papel del cerebelo (es decir, signos neurológicos blandos, postura o equilibrio), en otros dominios la contribución cerebelosa parece limitada o indirecta (es decir, cognición), si es que llega a producirse.
En los estudios realizados en pacientes esquizofrénicos se han obtenido datos que corroboran una alteración cerebelosa: prevalencia elevada de signos neurológicos blandos, descoordinación, posturas y propiocepción anormales, alteración del condicionamiento del parpadeo, alteración de la adaptación del reflejo vestibuloocular o de los tests de aprendizaje de procedimientos. Recientemente, en los estudios de neuroimagen funcional se ha correlacionado el escaso rendimiento cognitivo con anomalías en la activación cerebelosa. Diferentes líneas de investigación coinciden en indicar que, en algunos pacientes con esquizofrenia, puede darse una disfunción cerebelosa, que podría ser la causa de algunos de los síntomas psiquiátricos, neurológicos o cognitivos presentes en esta enfermedad, si bien también se han encontrado informes contrarios a esta hipótesis.

Cerebelo y autismo
El autismo es un trastorno del neurodesarrollo, con inicio generalmente antes de los 3 años, que se caracteriza por retraso o ausencia total de comunicación verbal, dificultades graves y mantenidas de la interacción social, patrones de comportamiento e intereses restringidos, y pobreza del pensamiento abstracto de tipo simbólico o imaginativo. Casi siempre existen dificultades importantes del aprendizaje y bajo cociente intelectual. Numerosas investigaciones han puesto de manifiesto regiones cerebrales que pueden estar implicadas en la génesis de este trastorno, como el sistema límbico, amígdala, áreas prefrontales y cerebelo.
El cerebelo ha sido una de las primeras regiones implicadas en esta enfermedad. Según recogen Rapoport et al [52] y Courchesne et al [10], el autismo puede estar relacionado con una hipoplasia de los lóbulos VI y VII del vermis cerebeloso, aunque estos hallazgos no han sido replicados. Con posterioridad, en 1994 estos mismos autores [55] refirieron que, en estudios mediante RM, encontraron dos tipos de anomalías, hipoplasia e hiperplasia del vermis posterior. Otros estudios de individuos con autismo infantil precoz han encontrado ensanchamiento del IV ventrículo, pérdida de células de Purkinje en el córtex cerebeloso lateral e inferior, y disminución del número de neuronas en los núcleos cerebelosos profundos. Además, en estudios con RM funcional hay evidencia de atrofia del vermis y atrofia hemisférica cerebelosa, aunque estos hallazgos todavía son controvertidos. También se han producido hallazgos patológicos en otras regiones del cerebro, particularmente en el sistema límbico. Stanfield et al [56] realizaron un metaanálisis para conocer la neuroanatomía del autismo, y llegaron a la conclusión de que el autismo se relaciona con aumentos generalizados de los hemisferios cerebrales, del cerebelo y del núcleo caudado, y con reducción del tamaño del cuerpo calloso y posiblemente del mesencéfalo y de los lóbulos vermales VI-VII y VIII-X.
Sin embargo, Amaral et al [57], analizando cerebros post mortem de sujetos autistas y estudios de RM, concluyeron que las áreas afectadas son el córtex prefrontal, la amígdala y el cerebelo.
En un artículo muy reciente [58] se ha estudiado el cerebro de 28 adolescentes afectados por trastornos del espectro autista y en estado de reposo. La técnica utilizada para ello ha sido el análisis de la homogeneidad cerebral, que mide la sincronización local de señales espontáneas en la RM funcional.
Los resultados señalan que existe una menor activación en el surco temporal superior derecho, en el giro frontal medial derecho, en la ínsula y el giro posterior central derecho, y en el cerebelo (crus I). En el mismo estudio se ha encontrado hiperactivación en el tálamo derecho, lóbulo frontal inferior izquierdo y lóbulo VIII cerebeloso bilateral.
Para Verhoeven et al [59], la literatura sobre el estudio del autismo con RM señala diferentes resultados, entre los que destacan el aumento del tamaño cerebral total, el volumen del cerebelo, núcleo caudado, tálamo, amígdala y cuerpo calloso. En los últimos cinco años, los resultados con RM funcional indican disfunción en la activación de regiones implicadas en la comunicación verbal y no verbal, interacción social y funciones ejecutivas. Estos autores señalan la importancia de la alteración de la sustancia blanca en el cerebro de sujetos autistas. En esta línea, e intentado llegar a una mejor comprensión del autismo, Toal et al [60] estudiaron con morfometría basada en vóxeles a 39 sujetos afectados de síndrome de Asperger y a 26 diagnosticados de autismo. En ambos grupos se observó una reducción de la sustancia gris en el lóbulo temporal medial y regiones fusiforme y cerebelosa, y una reducción de la sustancia blanca en las regiones cerebelosas y tronco cerebral. Sin embargo, los sujetos con autismo mostraron un incremento en la sustancia gris en las regiones del lóbulo temporal y frontal que no presentaban los sujetos con síndrome de Asperger. Sin embargo, otros investigadores [61] no han encontrado diferencia en estructuras cerebelosas entre autistas de alto y bajo funcionamiento, síndrome de Asperger y normales. Sin embargo, sí han hallado una reducción del vermis cerebeloso en los autistas, sean éstos tanto de alto como de bajo funcionamiento, siendo esta diferencia más acusada entre los autistas de alto funcionamiento y los controles. Este tipo de estudios son relevantes por varios motivos que pueden hacerse extensivos a muchos de los estudios revisados en este trabajo (en ésta y otras patologías):
– La heterogeneidad de las muestras de estudio y de la tecnología aplicada.
– La dispersión y diversidad de hallazgos.
– La posibilidad de que dentro de una patología existan diferentes subtipos de trastornos.
– La necesidad de la búsqueda de modelos teóricos que intenten trazar líneas de unión entre los hallazgos en neuroimagen y cada una de las alteraciones cognitivas, emocionales y conductuales observadas en los sujetos de estudio. Queda por establecer cuáles de estos rasgos anatomopatológicos descritos se asocian más estrechamente a los rasgos autísticos y si estos hallazgos son o no la causa de las alteraciones conductuales [40].

Cerebelo y depresión mayor
La depresión es un trastorno del humor caracterizado por alteraciones físicas, fisiológicas, cognitivas y conductuales. Se ha propuesto una gran variedad de mecanismos fisiopatológicos para explicar esta patología, entre los que se incluyen alteraciones genéticas, disfunción del sistema monoaminérgico y downregulation o descenso del número de neurorreceptores, entre otros. También se han descrito alteraciones estructurales y funcionales en el córtex prefrontal, sistema límbico y ganglios basales, y, más recientemente, alteraciones en el cerebelo, como disminución del volumen del mismo y, utilizando PET, se ha observado, sobre todo, una disminución del flujo sanguíneo en el vermis cerebeloso [62]. Se ha descrito que la atrofia cerebelosa se puede encontrar asociada a la gravedad y falta de respuesta al tratamiento antidepresivo. Los déficit cognitivos en pacientes depresivos se han relacionado, por otra parte, con menor actividad del córtex cerebeloso en la PET. Otra evidencia aportada sobre la relación entre los cuadros depresivos y las funciones del cerebelo es la constatación de un aumento del diagnóstico de depresión en pacientes con enfermedades cerebelosas degenerativas [22]. No obstante, en nuestra opinión, este hecho podría reflejar que los pacientes con afectación cerebelosa que mantienen buena conciencia de sus déficit motores y del habla se deprimen por su percepción de incapacidad y minusvalía, lo que se añade a la capacidad de ser conscientes de la progresión de la enfermedad y anticipar su futuro.
De hecho, para poder afianzar esta afirmación resultaría imprescindible la comparación con un grupo de pacientes con cuadros degenerativos equivalentes en su sintomatología, pero sin lesión cerebelosa, y determinar y constatar que la prevalencia de episodios depresivos es menor en este grupo.

Cerebelo y trastorno bipolar
Con respecto al trastorno bipolar, caracterizado por ser un trastorno crónico y presentar fluctuaciones del afecto, nivel de energía y conducta y del que prácticamente se desconoce su fisiopatología, actualmente hay una evidencia creciente de que están presentes anomalías del vermis cerebeloso [22]. Se ha informado de que el vermis cerebeloso de los lóbulos VIII a X es menor en pacientes bipolares que experimentan múltiples episodios de depresión [40], y que la región V3 es significativamente menor en pacientes con múltiples episodios maníacos frente a pacientes con un único episodio. Posteriormente, se vio que entre los pacientes que habían padecido múltiples episodios era el número de episodios depresivos previos, no el abuso de sustancias o la duración de tratamiento con litio, lo que contribuía a la reducción de volumen en V3 [50].
En estudios con neuroimagen, la región cerebelosa más frecuentemente asociada a trastorno bipolar es el vermis, que muestra la reducción del volumen sanguíneo mayor, y que, según algunos estudios, es reversible con el tratamiento con antipsicóticos [50]. El trastorno bipolar se produce en el 20% de los sujetos de un estudio que padecen lesiones focales de los circuitos cerebelosos [63].
Para resumir, los resultados preliminares en estudios de neuroimagen funcional han informado de manera consistente de la presencia de una alteración en la función y estructura cerebelosa en pacientes que padecen trastorno bipolar en comparación con controles sanos, pero todavía consideramos que, a la luz de la bibliografía revisada, no se pueden obtener conclusiones definitivas. El principal hallazgo en pacientes bipolares es un menor volumen cerebeloso con disminución del flujo sanguíneo y aumento del metabolismo de la glucosa. El hipermetabolismo puede que sea un hallazgo restringido a los pacientes resistentes al tratamiento [62].

Cerebelo y trastornos de ansiedad
La ansiedad es una reacción normal al estrés y, si no es excesiva, es crucial para la homeostasis, pero estados de ansiedad prolongados o excesivos se han asociado a daño cerebral, posiblemente mediado por hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal [62]. Los trastornos de ansiedad representan un grupo heterogéneo de trastornos que tienen en común la presencia de ansiedad patológica. Aunque no es propósito de este trabajo, nosotros consideramos que la ansiedad debe entenderse como el correlato neurovegetativo de una emoción. En su fisiopatología, todavía no aclarada, se han propuesto mecanismos que afectan al flujo regional cerebral, metabolismo de ciertas partes del cerebro, sistemas de neurotransmisión (gabérgico, noradrenérgico, serotoninérgico) y sistema neuroendocrino.
Se cree que el cerebelo puede participar en la presentación de la ansiedad manifestada como hiperalerta, síntoma que puede estar presente en diferentes trastornos de ansiedad, como el trastorno por estrés postraumático o por ansiedad generalizada. Un estudio reciente con niños maltratados que padecen trastorno por estrés postraumático ha encontrado menor volumen de los hemisferios cerebelosos en la RM que no se han replicado en otros estudios [62]. También se ha estudiado la participación del cerebelo en la fobia social y trastorno de pánico. Schmahmann [14] recoge un estudio realizado con PET que revelaba que la activación del vermis cerebeloso con lactato induce pánico en sujetos predispuestos a padecer trastorno de pánico. Otro estudio realizado también con PET [64] en pacientes con trastorno de pánico muestra que presentan mayor ansiedad antes de la prueba y niveles significativamente más altos de metabolismo de la glucosa en varias áreas cerebrales –amígdala bilateral, hipocampo, tálamo, parte inferior del puente, médula–, entre ellas el cerebelo. En general, parece que el cerebelo está implicado en la fisiopatología de los trastornos de ansiedad, pero faltan estudios que exploren las implicaciones clínicas de estos hallazgos.

Cerebelo y trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH)
Como es bien conocido, el TDAH es un trastorno neuropsiquiátrico de la infancia que afecta al 3-9% de los niños, y se caracteriza por tres grupos de síntomas nucleares, déficit de atención, impulsividad e hiperactividad, y que en un 30-60% de los casos puede persistir en la edad adulta. En cuanto a la fisiopatología del trastorno, todavía no aclarada, los estudios funcionales resaltan la disfunción de la transmisión noradrenérgica y dopaminérgica.
Cada vez existen más datos convergentes de estudios de neuroimagen, mayoritariamente análisis morfométricos, neuropsicológicos, genéticos y neuroquímicos, que consistentemente involucran a la red frontoestriatal en la fisiopatología de este trastorno, en el cual estarían implicados el córtex prefrontal, el córtex cingulado dorsal anterior, el núcleo caudado y el putamen [65], pero un número creciente de estudios demuestra anomalías que afectan a otras áreas cerebrales, principalmente al cuerpo calloso y al cerebelo, lo que sugiere amplias reducciones en el volumen tanto del cerebro (córtex prefrontal, estriado, cuerpo calloso y córtex cingulado dorsal anterior) como del cerebelo. Una mayoría de estudios detecta alteraciones morfométricas en el lóbulo frontal derecho o en sus regiones y en el núcleo caudado derecho [66], mientras que los estudios de neuroimagen funcional sugieren que individuos afectos activan áreas más difusas que los controles al ejecutar tareas cognitivas [67].
Otro estudio realizado con RM para cuantificar el volumen del cerebelo y del vermis encontró que el vermis es significativamente menor en varones con TDAH comparado con los controles ajustados por edad, volumen cerebral y cociente intelectual, y que esta reducción afecta principalmente al lóbulo posteroinferior (lóbulos VIII a X), pero no al lóbulo posterosuperior (lóbulos VI y VII) [68,69], y se encontró una correlación negativa entre el volumen cerebeloso y los test de atención [62].
El TDAH persiste en gran número de pacientes en la edad adulta, pero se ha estudiado poco cuáles son las anomalías cerebrales que se pueden hallar en los adultos. En un estudio conducido por Castellanos et al [70], en el que se valoró a niños y adolescentes a lo largo del tiempo, se encontró que las anomalías del cerebro y cerebelo persisten, mientras que las diferencias en el núcleo caudado desaparecen con respecto a los controles, lo que se ha relacionado con el tratamiento con estimulantes.
Los individuos con TDAH tienden a presentar alteraciones de coordinación motora, como dificultades con el equilibrio, ejecución anómala de movimientos alternos rápidos o dificultad para el control de la escritura [65]. Por otro lado, hay estudios que muestran alteraciones de conducta y cognitivas similares al TDAH en pacientes con lesiones posteriores del cerebelo.

Cerebelo y risa y llanto patológicos
La risa y el llanto patológicos, también llamado afecto pseudobulbar, incontinencia emocional, etc., es una patología compleja de la expresión emocional que se observa en diversas patologías neurológicas (ictus, tumores cerebelopontinos, esclerosis lateral amiotrófica…) que afectan a la cápsula interna, pedúnculos cerebrales, protuberancia y cerebelo, caracterizada por la presencia de episodios de risa o llanto espasmódicos o ambos, que pueden ser espontáneos o provocados por un estímulo anodino del entorno, irreprimible y que no corresponde a una modificación del estado de ánimo subyacente.
En la hipótesis inicial de Wilson, esta patología se debía a la interrupción de las vías corticobulbares anteriores, que no ejercen su control sobre los centros subcorticales implicados en la expresión emocional, produciéndose una desinhibición o liberación de estructuras frontales. Sin embargo, estudios recientes [71-73] establecen hipótesis etiológicas que implican al cerebelo en su expresión, señalando la disrupción de las conexiones de las vías corticopontocerebelosas, que tendrían por función ajustar la ejecución de la risa o el llanto al contexto cognoscitivo o situacional y operarían en función de informaciones incompletas, llevando a una expresión inadecuada y caótica de las emociones. Su etiología parece radicar en disfunciones neuroanatómicas y neuroquímicas en zonas donde se integra la vía frontosubcorticotálamo-pontocerebelosa, responsable de la regulación y expresión de las experiencias emocionales. Neuroquímicamente, estarían presentes alteraciones del metabolismo de la neurotransmisión serotoninérgica y dopaminérgica.
Recientemente se han publicado casos de presencia de llanto patológico, como el de un varón con un tumor cerebeloso [74] o el de un niño que sufre una grave cerebelitis [75] y que presenta como manifestaciones destacadas mutismo y llanto patológico, que revierten progresivamente al mejorar la enfermedad. Estas descripciones apuntalan la idea de la participación del cerebelo en la fisiopatología de la risa y el llanto patológicos.

Conclusiones
Cada vez parece existir una mayor evidencia en la bibliografía sobre la implicación del cerebelo en las funciones cognitivas superiores y el control de la expresión emocional y la conducta. Cuando se producen lesiones o anomalías del desarrollo del cerebelo, algunos pacientes presentan un cortejo sintomático denominado síndrome cognitivo afectivo cerebeloso, secundario a la hipótesis de la dismetría del pensamiento, la cual aparece en la base de algunos trastornos psiquiátricos, entre ellos la esquizofrenia, en los que se han visto alteraciones en la estructura de este órgano. Las alteraciones son consistentes y están asociadas a patología del vermis posterior.
Sin embargo, no es menos evidente plantear que, cuando se lleva a cabo una lectura crítica de la literatura científica, parece existir una clara división entre aquéllos que plantean la participación del cerebelo en funciones cognitivas y emocionales y los que, por otro lado, cuestionan esta afirmación, limitando la participación del cerebelo exclusivamente al componente motor implicado en toda conducta. Los resultados de esta revisión nos llevan a reflexionar sobre la evolución en el estudio del sustrato cerebral de las funciones cognitivas y el desarrollo que ha llevado este estudio a lo largo de los últimos años.
En una primera fase, se intentó encontrar la región fundamental implicada en los diferentes trastornos mentales y del comportamiento, tomando como base técnicas de neuroimagen estructural y funcional como el TAC, RM, PET y tomografía simple por emisión de fotón único, llegando a una conclusión inespecífica por genérica: ‘el responsable es el córtex prefrontal’. En una segunda fase, y apoyándose en nuevas técnicas de neuroimagen, como la RM funcional y la magnetoencefalografía, se planteó que el problema no podía confinarse a un área cerebral, y se comenzó a desarrollar una doble idea. Por un lado, se planteó que la clave para comprender los trastornos se encontraba en los circuitos frontosubcorticales, para concluir que la mayoría de alteraciones observadas en la clínica tenía como responsable al circuito frontoestriado, con la excepción de algunos autores, como Andreasen, que responsabilizó al circuito corticocerebeloso-talamocortical como principal implicado en la esquizofrenia.
Por otro lado, se comenzó a plantear que algunas regiones, sobre todo subcorticales, desempeñaban un importante papel en funciones cognitivas consideradas hasta entonces de ‘alta complejidad’, como la memoria de trabajo o las funciones ejecutivas.
De esta segunda idea parte el planteamiento, tan controvertido, de la existencia del síndrome cognitivo afectivo cerebeloso. En la actualidad, y con la llegada de nuevas técnicas, como el tensor de difusión, creemos que nos encontramos ante el hallazgo de unos nuevos responsables (‘culpable de todos los trastornos’) para los próximos años: la sustancia blanca, la glía y las interneuronas.
En cuanto a los estudios de las funciones cerebrales la década de los noventa, revelaron que en la mayoría de trastornos mentales se encontraban afectadas unas funciones que se englobaron dentro del paraguas conceptual denominado funciones ejecutivas (en las que se incluían aspectos como la memoria de trabajo, la flexibilidad cognitiva o los procesos de inhibición). La primera década de este siglo ha mostrado la influencia de los procesos emocionales en el funcionamiento ejecutivo y desde la hipótesis del marcador somático se encontró que el proceso denominado ‘toma de decisiones’ se encontraba afectado en múltiples patologías. En la actualidad, y para la década siguiente, ya tenemos un firme candidato para el estudio de los procesos cognitivos y emocionales relacionados con diferentes patologías: la cognición social. Tal vez el problema sea de base y sería más adecuado estudiar la neuropsicología del síntoma que la de los síndromes, sean neurológicos o psicopatológicos. Además, creemos que nos hallamos en una situación en la que los datos que todos los días se obtienen en investigación no encuentran modelos explicativos claros que puedan satisfacer a esta dispersión de datos, a veces tan incongruentes y difíciles de encajar unos con otros y que deberían trazar relaciones firmes entre síntomas y funciones cerebrales.
Nos gustaría concluir recogiendo las opiniones que Parvizi [76] expone en su último trabajo, en el que sugiere que el punto de vista ‘corticocéntrico’ del cerebro humano es un punto de vista miópico que no nos deja ver que las funciones superiores del cerebro dependen de la integridad de las estructuras inferiores. Señala que actualmente todavía se conserva, en cuanto a la funcionalidad del cerebro, el punto de vista jerárquico que dominó el siglo xix, cuando el sistema nervioso se describía como un neuroeje vertical donde las estructuras más rostrales eran las adquiridas más recientemente (telencéfalo) y los lóbulos frontales se localizaron en la punta del telencéfalo, lo que representaba la cumbre de la evolución del cerebro. Opina que en neurociencia este problema es muy prevalente y que, según esta concepción, las conductas inadecuadas en patología neurológica y psiquiátrica se explican en términos de desinhibición por falta de control de los lóbulos frontales y liberación de las estructuras inferiores. Esta concepción también ha limitado el estudio de las estructuras subcorticales en la investigación.
Su propuesta es que no existe una división entre el córtex y estructuras subcorticales (ganglios basales, tálamo, cerebelo, troncoencéfalo), sino una conectividad recíproca, y que la relación no es lineal o vertical de arriba abajo, sino circular, pero que actualmente todavía no tenemos suficiente conocimiento sobre el modo en que estas estructuras subcorticales, y entre ellas el cerebelo, participan en la regulación y la conducta. 

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The role of the cerebellum in the regulation of affection, emotion and behaviour Introduction. In recent decades there has been a significant increase in the number of articles that have drawn attention to the possible importance of the role of the cerebellum in non-motor functions. Schmahmann and Sherman, for example, have described the cognitive, behavioural and emotional pattern of what has been called cerebellar cognitive affective syndrome. A central aspect of this disorder is the dysregulation of affect that occurs when lesions involve what has been called the limbic cerebellum (mainly the vermis).
Development. A non-systematic review of the most important literature on the role of the cerebellum in emotional and behavioural regulation was carried out. Two lines of analysis were followed. The first of them was the study of the psychopathological symptoms or neuropsychiatric disorders presented by patients suffering from different cerebellar pathologies ranging from congenital pathologies such as agenesis of the cerebellum, dysplasia or hypoplasia to other acquired diseases like tumours in the posterior fossa, cerebellitis or superficial siderosis. In such cases it has been seen that when the cerebellar vermis is compromised, patients display disorders affecting their behaviour and emotions, and psychiatric pathologies are more frequent. In the second line, we analysed the role played by the cerebellum in different psychopathological disorders in which the structure of the cerebellum was found to be altered. Although not universal, these alterations were consistent, since they involve the cerebellar vermis.
Conclusions. Although the body of evidence continues to grow, a critical review of the scientific literature leads us to reflect on evolution in the study of the cerebral substrate underlying the cognitive functions and the evolution undergone by this study.
Key words. Attention deficit. Autism. Bipolar disorder. Cerebellar cognitive affective syndrome. Major depression. Pathological laughter and crying. Schizophrenia. Vermis.
www.neurologia.com Rev Neurol 2010.Unidad de Rehabilitación Neurológica; Clínica Ubarmin;
Elcano, Navarra (P. Hernáez-Goñi, J. Tirapu-Ustárroz, P. Luna-Lario).
Centro de Salud Mental; Tudela, Navarra (L. Iglesias-Fernández).

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